La neurogénesis (nacimiento
de nuevas neuronas) es el proceso por medio el cual se generan
nuevas neuronas a partir de células madre neurales y células progenitoras La
neurogénesis está más activa durante el desarrollo prenatal, y
es responsable por poblar con neuronas el cerebro en
crecimiento. Recientemente, se ha demostrado que la neurogénesis continúa en
dos partes del cerebro adulto de mamíferos:
el hipocampo y
la zona subventricular. Algunos estudios han mostrado que la testosterona en vertebrados, y
la prohormona ecdisona en
insectos, influyen en la velocidad de neurogénesis.
Presencia en adultos
Durante la adultez
hay un constante nacimiento de nuevas neuronas mayormente en dos regiones
del cerebro:
·
La zona subventricular (ZSV)
recubriendo los ventrículos
laterales, donde las células madre neurales y las células
progenitoras generan nuevas neuronas (neuroblasto) que migran al bulbo olfatorio por medio de la corriente
migratoria rostral. No obstante, estudios recientes han demostrado que estas
células migran al cuerpo estriado en
humanos y no en el bulbo olfatorio
·
La zona subgranular (ZSG), parte
del giro dentado del hipocampo.
Muchas de las células
recién nacidas mueren poco después de haber nacido, aunque unos ciertos alguno
de ellas se vuelven funcionales dentro del tejido cerebral circundante.
La neurogénesis en
adultos es un ejemplo de una teoría científica ampliamente aceptada siendo
estudiada a mayor detalle. Los primeros neuroanatomisas, incluyendo a Santiago Ramón yCajal, consideraban que el sistema nervioso no sufría cambios y era
incapaz de regenerarse. La primera evidencia de neurogénesis en mamíferos
adultos en la corteza cerebral fue presentada
por Joseph Altman en
1962, seguido por el descubrimiento de neurogénesis en adultos en el giro dentado del hipocampo en 1963. En 1969, Joseph Altmandescubrió e identificó al sistema
migratorio rostral como la fuente de las células granulosas generadas
en adultos en el bulbo olfatorio. Hasta la
década de 1980, la comunidad científica ignoró estos descubrimientos a pesar de
haberse demostrado de manera directa en estudios previos, esto es, por medio de
la técnica autoradiografía con timidina tritiada. Para entonces, Shirley Bayer (junto
con Michael Kaplan) demostraron nuevamente que existe neurogénesis en mamíferos
adultos (ratas), y Nottebohm demostró este fenómeno en aves15 generan mayor interés en el tema.
Estudios en la década de 1990 finalmente puso a la investigación en
neurogénesis en adultos en la mira de la comunidad científica. A principios de
la misma década se demostró la neurogénesis en el hipocampo de primates no humanos así como
en humanos. Recientemente, también ha sido caracterizada la neurogénesis en
el cerebelo de conejos adultos. Más
adelante, algunos autores (particularme Elizabeth Gould) sugirieron que la
neurogénesis en adultos podría también tener lugar en regiones del cerebro que generalmente no se asociaban
con neurogénesis incluyendo el neocórtex. Sin embargo, otros han
cuestionado la evidencia científica y los métodos de estos descubrimientos,
argumentando que las células nuevas podrían ser de origen glial. Investigaciones recientes han dilucidado
el efecto regulador de GABA en las células madre neurales.
Los efectos inhibidores de GABA en el cerebro también afectan a
las vías de señalización de las células madre para que estas entren en
estado quiescente. Se ha encontrado que el Diazepam o Valium tiene efectos similares.
Su papel en el aprendizaje
La relevancia
funcional de la neurogénesis en adultos es incierta, aunque existe
evidencia de que la neurogénesis en mamíferos adultos es importante para el
proceso deaprendizaje y formación de memoria. Múltiples mecanismos que
relacionan un incremento en la neurogénesis con una mejora en los procesos
cognitivos han sido propuestos, incluyendo modelos computacionales que
demuestran que un incremento en el número de neuronas aumenta la capacidad de memoria, disminuye la interferencia entre
memorias, o agrega información temporal a las memorias. Los experimentos
diseñados para probar que no existe neurogénesis en adultos ha sido inconclusa,
pero algunos estudios han propuesto algunos tipos de aprendizaje dependientes
de neurogénesis, y otros en los que no se observa relación. Ciertos
estudios han mostrado que el acto de aprender por sí mismo está asociado a un
aumento en la supervivencia de neuronas. Sin embargo, en general, los
descubrimientos que apuntan a que la neurogénesis es importante para cualquier
tipo de aprendizaje son ambigüos.
Enfermedad de Alzheimer
Algunos estudios han
sugerido que la disminución de neurogénesis en el hipocampo puede llevar al desarrollo de
la enfermedad de
Alzheimer. A pesar de esto, otros han formulado hipótesis de que los
pacientes de la enfermedad de
Alzheimer presentan un aumento en la neurogénesis en la región
CA1 (cornus ammonis o cuerno de Ammon) delhipocampo, la cual es la región del hipocampo más afectada en la enfermedad de
alzheimer, para compensar la pérdida de neuronas. Pese a que la verdadera naturaleza de
la relación entre la neurogénesis y la enfermedad de
Alzheimer es desconocida, la neurogénesis estimulada por
el factor de
crecimiento insulínico tipo 1 produce grandes cambios en
la plasticidad hipocampal y
parece estar involucrada en la patología del Alzheimer. La
alopregananolona, un neuroesteroide o esteroide neuroactivo, ayuda a la
neurogénesis en el cerebro. Los niveles de
alopregnanolona en el cerebro disminuyen
durante la vejez y en la enfermedad de
Alzheimer. Se ha demostrado que el aumento de alopregnanolona
revierte la disminución de neurogénesis para revertir el deterioro cognitivo en
los modelos de Alzheimer en ratón. Se ha demostrado que los receptores Eph
o receptores de efrina y la señalización de efrinas regulan la neurogénesis en
el hipocampo de adultos y se están estudiando
como posibles blancos para taratar algunos síntomas de la enfermedad de
alzheimer. Se ha visto que las moléculas asociadas con el
Alzheimer, incluyendo a la APOE, PS-1 y APP,
también impactan en la neurogénesis en el hipocampo de adultos.
Su papel en la
esquizofrenia
Los estudios sugieren
que las personas con esquizofrenia tienen
un volumen hipocampal reducido, lo cual se cree que es causado por la reducción
de neurogénesis adulta. De igual manera, este fenómeno podría ser la causa
subyacente de muchos de los síntomas de la enfermedad. Además, varios artículos
la deficiencia en la regeneración deneuronas se la atribuyen a cuatro genes,
DTNBP1, NRG1, DISC1 y ERB4. Es importante mencionar que, a diferencia de
la enfermedad de
Alzheimer, la esquizofrenia no se caracteriza por el
detrimento de funciones neurales, sino por una tasa de neurogénesis y
neuroplasticidad anormales. Por otra parte, los antipsicóticos han mostrado ser
una forma prometedora de aumentar la tasa de neurogénesis. Estos hallazgos le
dan sentido a las similitudes que existen entre la depresión y la esquizofrenia puesto que estas dos
enfermedades podrían estar biológicamente relacionadas. No obstante, se
requiere que se lleven a cabo más investigaciones para dilucidar esta relación.
Implicaciones para la
depresión
Se cree que el estrés
es el factor más significativo en el inicio de la depresión, además de la genética. Las células
del hipocampo son sensibles a estrés el cual
puede desencadenar la disminución de neurogénesis. Esto se considera
frecuentemente al analizar las causas y tratamientos para la depresión. Los estudios han demostrado que la
extirpación de la glándula suprarrenal en
ratas provoca un aumento en la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo. La glándula suprarrenal es
responsable de producircortisol, una sustancia
que cuando es producida en cantidad crónicas provoca la disminución de
receptores de serotonina y reprime
el nacimiento de nuevas neuronas. Se demostró
en el mismo estudio que la administración de corticosterona a animales normales
reprimió la neurogénesis, el efecto opuesto. La clase más común de
antidepresivos que se administran por esta enfermedad son los Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs)
y su eficacia puede explicarse mediante la neurogénesis. En un cerebro normal,
un aumento de serotonina inhibe
la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa (CRH)
a mediante de la conexión con elhipocampo. Actúa
directamente en el núcleo paraventricular del hipotálamo para disminuir la liberación de
la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa y
disminuir el funcionamiento de la norepinefrina en el locus cerúleo. Debido a que la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa es
inhibida, la disminución de neurogénesis que está asociada a sus altos niveles,
también es revertida. Esto permite la producción de un mayor número de neuronas, particularmente del receptor 5-HT1A en el giro dentadodel hipocampo lo que se ha visto que alivia
los síntomas de la depresión. Normalmente le
toma entre 3 y 6 meses a las neuronas para madurar, aproximadamente el
mismo tiempo que le toma a los SSRIs en hacer efecto. Esta correlación refuerza
la hipótesis de que los SSRIs actúan mediante la neurogénesis para aliviar los
síntomas de ladepresión.
Efectos del estrés
Las neuronas nacidas
en adultos parecen tener un papel en la regulación del estrés. Algunos estudios han relacionado
la neurogénesis con los beneficios producidos por los antidepresivos, lo que
sugiere que existe una conexión entre la disminución de neurogénesis hipocampal
y la depresión. En un estudio
pionero, científicos demostraron que los beneficios en el comportamiento de la
administración de antidepresivos en ratas se revierte cuando la neurogénesis
impedida por radiación con rayos x. De hecho,
las neuronas recién nacidas son más excitables que las neuronas viejas debido a
la expresión diferencial de los receptores GABA.
Un modelo plausible, por lo tanto, es que estas neuronas le confieren un papel más
importante al hipocampo en la
retroalimentación negativa del mecanismo del Eje
hipotalámico-hipofisario-adrenal (estrés psicológico) y
posiblemente en la inhibición de la amígdala (la región del cerebro responsable
por las respuestas de temor a un estímulo). En efecto, la inhibición de la
neurogénesis en adultos puede llevar a un aumento en la respuesta al estrés
del Eje
hipotalámico-hipofisario-adrenal en situaciones ligeramente
estresantes. Esto es consistente con los múltiples descubrimientos que
relacionan actividades que alivian el estrés, como el aprendizaje, exposición a
un entorno nuevo y benígno y ejercicio físico, a un aumento en los niveles de
neurogénesis. Además se ha observado que en estas circunstancias los animales
expuestos a estrés fisiológico o estrés psicológico (por ejemplo, aislamiento)
muestran una marcada disminución de neuronas recién formadas. Curiosamente,
bajo condiciones de estrés crónico, el aumento de neuronas recién formadas por
antidepresivos mejora el control dependiente del hipocampo sobre la respuesta a estrés; sin
neuronas recién formadas, los antidepresivos no logran restaurar la regulación
de la respuesta a estrés y la recuperación se vuelve imposible.
En algunos estudios
se ha propuesto la hipótesis de que el aprendizaje y la memoria están ligados a
la depresión y que la neurogénesis puede
estimular la neuroplasticidad. En un
estudio se propuso que el humor podría estar regulado, a un nivel basal, por la
plasticidad. En consecuencia, los efectos del tratamiento con antidepresivos
serían secundarios a los cambios en plasticidad. Sin embargo, otro estudio
demostró que existe una interacción entrelos antidepresivos y la plasticidad;
el uso del antidepresivoFluoxetina ha logrado
restaurar la plasticidad en el cerebro de la rata adulta. Los resultados
de este estudio implican que en vez de generar cambios secundarios a la
plasticidad, la terapia con antidepresivos puede estimularla.
Efecto de la disminución de
sueño
En un determinado
estudio se asoció la falta de sueño con la reducción en la neurogénesis
del hipocampo. La explicación propuesta para la
disminución observada de la neurogénesis es el aumento en los niveles de glucocorticoides. Se ha demostrado que dos
semanas de privación de sueño funge
como inhibidor de la neurogénesis, los cual se revierte una vez que se regresa
al ciclo normal de sueño e incluso hay un aumento temporal de la proliferación
celular. Concretamente, cuando los niveles de cortocosterona se elevan,
la privación de sueño inhibe
este proceso. No obstante, depsués de 2 semanas de la privación de sueño se
regresa a los niveles normales de neurogénesis, con un aumento temporal de
neurogénesis. Mientras este fenómeno ya ha sido estudiado, se ha pasado
por alto la gran demanda de glucosa en sangre que se presenta durante los
estados temporales de hipoglucemia en diabetes. La Asociación Americana de la
Diabetes junto con muchos otros han documentado la peudosenilia y agitación que
se presenta durante los estados temporales de hipoglucemia en diabetes. Se necesita de más estudios clínicos
para poder llegar a una conclusión acerca de la relación entre la glucosa en
sangre, la actividad neuronal y el humor.
Posible uso en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson
La enfermedad de
Parkinson es un desorden neurodegenerativo caracterizado por la
pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas (neuronas cuyo neurotransmisor principal es la dopamina) en la sustancia negra. El trasplante de células
precursoras dopaminérgicas fetales le ha abierto las puertas a la terapia de
reposición celular con el fin de aliviar los síntomas de los pacientes
afectados. Recientemente, los científicos han encontrado evidencia de la
existencia de células madre con el
potencial de generar nuevasneuronas,
particularmente neuronas dopaminérgicas,
en el cerebro de mamíferos adultos. La reducción
de dopamina en roedores disminuye la
proliferación de células precursoras tanto en en la zona subependimaria como en
la zona subgranular. La proliferación regresa completamente a su estado
original mediante un agonista selectivo de
los receptores tipo D2 (dopamina). Las células madre neuronales han sido
identificadas en regiones neurogénicas del cerebro, donde la neurogénesis es un proceso
constitutivo, pero también en zonas no neurogénicas, tales como el mesencéfalo y el cuerpo estriado, donde se cree que la
neurogénesis no se realiza en condiciones fisilógicas normales. Newer research
has shown that there in fact is neurogenesis in the striatum. Una
comprensión detallada de los factores que rigen a las células madre neurales in vivo podría,
al final, llevar al desarrollo de elegantes terapias celulares para desordenes
neuro degenerativos como la enfermedad de
Parkinson al remplazar las neuronas dañadas con células madre neurales, que se
diferenciarán en neuronas, obtenidas del
mismo individuo.
Cambios en la edad adulta
La neurogénesis se
reduce sustancialmente en el hipocampo de los animales viejos,
planteando la posibilidad de que podría estar asociado al deterioro del hipocampo relacionado con la edad. Por ejemplo,
la tasa de neurogénesis en animales viejos puede predecir el estado de la
memoria. Sin embargo, las células recién nacidas en animales viejos se
incorporan de manera normal. Dado que la neurogénesis ocurre a lo largo de
la vida, se podría esperar que el hipocampo aumentara en tamaño
ininterrumpidamente en la adultez, y que por lo tanto el número de células granulosas aumentaría
en animales viejos. No obstante, este no es el caso puesto que la proliferación
está balanceada con la muerte celular. Por tanto, no es la adición de
nuevas neuronas al hipocampo lo que parece estar asociado a
las funciones del mismo, sino la sustitución de células granulosas.
Efectos del ejercicio
Los científicos han
demostrado que la actividad física como ejercicio voluntario da como resultado
un aumento en el número de neuronas recién
nacidas en el hipocampo de ratones
viejos. Se demostró en el mismo estudio una mejoría en el aprendizaje del ratón
"corredor" (el que era físicamente activo). Investigaciones
recientes han mostrado que el factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF por sus
siglas en inglés) y el factor de
crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1 por sus siglas
en inglés) podrían estar involucrados en la neurogénesis inducida por
ejercicio. El ejercicio incrementa la captación de IGF-1 del
torrente sanguíneo en distintas regiones del cerebro, incluyendo elhipocampo Además, IGF-1 altera
la expresión de c-fos en el hipocampo. Cuando se bloquea a IGF-1, el
ejercicio deja de inducir a neurogénesis. Otra investigación demostró que
los ratones que se ejercitaban no producían betaendorfina, una hormona que
mejor el ánimo, no presentaban cambios en la neurogénesis. A pesar de esto, los
ratones que no producían esta hormona, pero que se ejercitaban, mostraban un
aumento de células nuevas y en el tiempo de vida de estas. Mientras que la
relación entre la neurogénesis inducida por ejercicio y la mejora del
aprendizaje sigue sin ser clara, este estudio podría tener fuertes
implicaciones en los campos de estudio del envejecimiento y la enfermedad deAlzheimer.
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Mark Twain (seudónimo de autor de Samuel Clemens, 1835-1910) fue el primer gran escritor estadounidense que nació lejos de la Costa Este; en el estado-frontera de Misuri. Sus obras maestras con marcada influencia regional fueron las memorias de Vida en el Misisipi y la novela Las aventuras de Huckleberry Finn (Adventures of Huckleberry Finn). El estilo de Twain, influido por el periodismo, plasmaba las variedades dialectales de las lenguas vernáculas de sus personajes. Su lenguaje directo, sin adornos, pero a la vez muy sugerente y tremendamente divertido, cambió la forma en que los estadounidenses escribían su propia lengua.Henry James (1843-1916) confrontó en sus escritos el dilema entre el Viejo y el Nuevo Mundo (Europa-EE. UU.). Aunque nació en la ciudad de Nueva York, pasó buena parte de su vida en Inglaterra. Muchas de sus novelas se centran en estadounidenses que o bien viven o bien viajan a Europa. Con sus intrincadas y tremendamente pulidas oraciones en las que disecciona hasta los más pequeños matices de las emociones de sus personajes, la ficción de James puede incluso llegar a intimidar o desanimar a sus lectores. Algunos de sus trabajos más accesibles son las novelas cortas Daisy Miller, sobre una encantadora chica estadounidense en Europa, y La vuelta de tuerca (The Turn of the Screw), un enigmático relato de fantasmas.Jack London (1876 - 1916) es conocido por sus novelas La llamada de lo salvaje (1903) y Colmillo Blanco (1906), en las que, a través del punto de vista de un perro y un lobo respectivamente, muestra la violencia que existe tanto en el hombre como en la naturaleza, además de tratar temas como la moral y la redención. Además de estos, London es autor de más de cincuenta libros.